Genética e Doença de Parkinson

Pacientes e familiares geralmente perguntam, diante de um novo caso de doença de Parkinson, se a doença é genética? Essa pergunta aparentemente simples tem resposta complexa. Em uma minoria dos casos há transmissão genética através de genes já definidos como alfa-sinucleina (SNCA), leucine-rich repeat kinase-2 (LRRK2), Parkin, PTENinduced kinase-1 (PINK1) e DJ-1, entretanto o modo de transmissão não é mendeliano, ou seja, não há um padrão autossômico dominante ou recessivo clássico, exceto em raríssimas famílias. Ainda que o risco de adquirir doença de Parkinson seja 3 vezes maior quando há um parente de primeiro grau com a doença, um gene causador geralmente não pode ser identificado. Qual a razão dessa hereditariedade oculta? Algumas respostas têm surgido através dos estudos do genoma de grande número de pacientes. Esses estudos têm identificado alguns novos genes possivelmente implicados no desenvolvimento de doença de Parkinson aparentemente esporádica. Chama atenção que alguns genes também estão ligados às formas genéticas raras (SNCA e LRRK2), apoiando a teoria de que há mecanismos comuns para o desenvolvimento das formas esporádicas comuns e genéticas raras da doença de Parkinson. De qualquer forma, a contribuição individual de um único locus genético é pequena.
Um outro interessante fator de risco têm surgido recentemente na literatura. Neurologistas têm observado já há algum tempo que pacientes com doença de Gaucher (uma doença metabólica rara do armazenamento dos lisossomos com transmissão autossômica recessiva e comprometimento neurológico, hepático, esplênico e ósseo) desenvolvem sintomas parkinsonianos numa frequência 5 a 6 vezes maior que a população geral, incluindo os pacientes que são apenas portadores assintomáticos da doença. Pacientes com doença de Gaucher ou portadores assintomáticos da doença que desenvolvem Parkinson geralmente apresentam início mais precoce dos sintomas e disfunção cognitiva mais acentuada. Portanto, mutações no gene da glucocerebrosidase (GBA), responsável pela doença de Gaucher, são consideradas hoje um outro fator genético importante para a doença de Parkinson.
Esses dados destacam a importância da genética na genênese da doença de Parkinson, entretanto é certo que, fatores genéticos isoladamente, não determinam o desenvolvimento da doença. Sabe-se que numerosos fatores ambientais podem ter um papel importante no desenvolvimento da doença como a toxina MPTP e a exposição a pesticidas. Por outro lado, há fatores possivelmente protetores como uso de cafeína e tabagismo. Portanto, a maioria dos casos de doença de Parkinson tem etiologia multifatorial, com fatores genéticos e ambientais contribuindo de forma independente em intensidades variáveis em cada caso.